故事开始于贞观十一年，如意（范冰冰 饰）参加大唐后宫选举，以一支《兰陵王入阵曲》之物震惊四座，吸引了唐太宗李世民（张丰毅 饰）的注意。然而，春风得意的如玉惨遭奸人所害，还未承宠便被打入了冷宫。一年后，如意被放出冷宫，在宫中的地位节节攀升，这为她带来了爱情与荣耀，却也将其置于了危险之中。
李世民听信谗言离开了如意，心碎的如意削发为尼发誓断绝尘缘。然而，腹中的孩子令她决心重回宫中，没想到这一决定却断送了她尚未出世的孩子的性命。复仇心切的如意转而投向了唐高宗李治（李治廷 饰），却同其产生了一段真挚的感情，永微六年，如意终于在一条血路之中攀上了皇后的宝座
神龙元年（公元705年），太子李显在张柬之等人的簇拥下逼宫，面对威严依旧的大周皇帝武则天，懦弱的李显落荒而逃，张柬之感慨大唐气数已尽，却没料到的是，这一切都在武则天的意料之中；这么多年，她就在等着一个人让她放心将大唐江山托付，等着一个人让她将李唐王朝归还，随着大周王朝的烟消云散，中国历史上唯一的女皇帝的传奇一生揭开帷幕。
贞观十一年（公元637年），利州（今四川广元）武氏小女如意选入大唐后宫。时逢先皇后长孙氏忌日，宫廷里正在排《兰陵王入阵曲》之舞，如意以绝妙舞姿艳压群芳，并与唐太宗李世民邂逅于承庆殿上。是年，武媚娘十四岁，太宗三十九岁。
大祭当晚，秀女郑婉言死于非命，所有证据指向如意，她饱受酷刑，被发配掖廷，如意结识了太宗的老乳娘彭氏，彭氏因为当年“玄武门之变”太宗弑兄杀弟而始终不愿原谅他，老死也不愿相见，而如意成为了太宗和老乳娘的情感纽带，结开了太宗的心结，一年期满，如意被放出冷宫，在大朝会上三番五次展露头彩，使得太宗赐其名为媚娘，并册封她为才人，媚娘一时成为后宫所有女人的众矢之的，身陷各种尔虞我诈的宫廷阴谋；皇储斗争腥风血雨，媚娘不料被卷其中，媚娘与太宗两人的爱情经历来自“女主武氏”预言的压力，媚娘以退为进却未想到李世民轰然离去，带走了她此生最为热烈的一段恋爱。
削发为尼的媚娘为腹中孩儿计划离开感业寺，然而阴差阳错回到宫中的她竟又流产，所有证据指向王皇后。为了复仇，媚娘走向一直爱慕着她的唐高宗李治，永微三年（公元652年），媚娘被封为昭仪，精心策划的复仇最终让王皇后、萧淑妃自食其果，然而陪伴着李治经历兄弟反叛后，媚娘逐渐发现，李治给了她家，一个她不忍离开之地。
永微六年（公元655年），媚娘被立皇后。媚娘帮助李治清肃门阀实力，大唐日渐昌盛，而李治却心有余而力不足，皇储之争忽隐忽现。永淳二年（公元683年），李治驾崩，新皇昏庸无能，皇子闲云野鹤，大唐江山的未来，一切的一切将媚娘推到风口浪尖处……
天授元年（公元690年），武媚娘身着皇袍头戴帝冕，在众人注视下一步步登上则天楼，称圣神皇帝。坐在帝王的宝座，被天下苍生所朝拜，俯瞰众生，武则天回想起过去的一切，是否皆是因爱而起毫无权欲的腐蚀？此起彼伏的高呼万岁声，让武则天看不清自己是否在这么多年的宫廷倾轧中走向迷途……
神龙元年（公元705年）十一月，武则天卒于上阳宫，年八十二。神龙二年（公元706年）五月，与高宗合葬乾陵，立无字碑。江山如梦，浮生一痴，功过是非，任后世评说。
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